La chiesa si trova nel rione Sanità, e si colloca sopra le catacombe di San Gaudioso, alle quali si accede attraverso una cancellata posta sotto il presbiterio della chiesa. In seguito al ritrovamento di una tavola con l'immagine della Madonna nell'area delle catacombe di San Gaudioso, i fedeli chiesero di edificare una chiesa dedicata al culto della Madonna. La sua realizzazione è cominciata nel 1577 e terminata nel 1614. Successivamente, il complesso di Santa Maria della Sanità è stato oggetto di lavori di adeguamento e restauro.